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Nature:楊巍維教授發現尿酸代謝關鍵酶能抑制肺癌轉移

2019-6-28 作者:不詳   來源:網絡 我要評論1
Tags: 肺癌  轉移  


6月26日,中國科學院生物化學與細胞生物學研究所楊巍維(YANG Weiwei)教授與中國科學院大連化學物理研究所李國輝教授領導的研究小組在Nature雜志上發表了一項研究報告:“尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-glucose)不僅是尿酸代謝中的代謝中間產物,而且它還有一個新功能——加速SNAI1 mRNA衰變阻止肺癌轉移。”

這一發現很重要,因為肺癌是中國乃至世界最主要的癌癥殺手,估計95%的癌癥死亡是由于癌癥轉移,僅在中國,肺癌每年就能造成60多萬人死亡。

原發性惡性腫瘤通常可以通過手術、放化療等傳統療法得到改善,然而,在大多數情況下,傳統療法對轉移性腫瘤束手無策。因此,了解腫瘤轉移的分子機制有助于為早期發現腫瘤轉移提供生物標志物,為干涉轉移提供新策略,從而取得更好的預后。

代謝失調是癌癥的標志,癌基因和腫瘤抑制基因的突變會引起多種細胞內信號通路的改變,使腫瘤細胞重新設計以提高生存和生長力。獨特的生物化學微環境進一步影響腫瘤細胞代謝表型,進而影響腫瘤的進展、對治療的反應和患者的預后。

本研究揭示了UDP-glucose對腫瘤轉移的獨特影響,提出了代謝物調節蛋白功能的新模型,建立了代謝與RNA穩定性之間的新關聯。

UDP-glucose 脫氫酶(UGDH)是尿酸途徑中的一種關鍵酶,能將UDP-glucose轉化為UDP葡萄糖醛酸(UDP-glucuronic acid)。Hu抗原R(HuR)是一種廣泛表達的RNA結合蛋白,能與許多短壽mRNAs的3’- UTR結合提高其穩定性。

楊博士團隊的實驗結果表明,經過表皮生長因子受體(EGFR)活化,磷酸化的UGDH與HuR相互作用,將UDP-glucose轉化為UDP-glucuronic acid,由此產生的UDP-glucuronic acid減弱了UDP-glucose介導的HuR與SNAI1 mRNA之間的關聯,從而增強了SNAI1 mRNA的穩定性。

SNAI1 mRNA量的上調會啟動上皮間充質轉換(EMT),從而促進腫瘤細胞遷移和肺癌轉移。這些發現暴露了UDP-glucose在阻止肺癌轉移中的抑制作用,以及UGDH通過增加SNAI1 mRNA穩定性促進腫瘤轉移的機制。

李博士的研究小組對新發現進行了分子動力學(MD)模擬,結果表明UDP-glucose和UDP-glucuronic acid均與HuR的同一RNA結合域結合,闡明了HuR和mRNA被調節的結構基礎。

UDP-glucose與HuR的結合親和力強于UDP-glucuronic acid與HuR。他們研究了HuR的兩個突變體:Y63F和N134A,結果發現N134A對兩種代謝產物的親和力均比野生型和Y63F低得多,但仍能夠與SNAI1 mRNA結合,用rN134A進行挽救的腫瘤細胞顯示出了更多的遷移。

此外,較低水平的UDP-glucose與人類患者肺癌轉移和復發密切相關,轉移性腫瘤中的UDP-glucose水平比原發性腫瘤低很多,特別是遠端轉移患者的UDP-glucose水平更低。EGFR激活時,UGDH在酪氨酸(Y)473處磷酸化,作為尿酸途徑中的限速酶,催化UDP-glucose生產UDP-glucuronic acid,患者腫瘤組織中UGDH Y473磷酸化水平高的傾向于有更強的轉移率和更差的預后。

原始出處:

Xiongjun Wang, Ruilong Liu, Wencheng Zhu, Huiying Chu, Hua Yu, Ping Wei, Xueyuan Wu, Hongwen Zhu, Hong Gao, Ji Liang, Guohui Li & Weiwei Yang. UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis.Nature,https://doi.org/10.1038/s41586-019-1340-y



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phoebeyan520

學習了

(來自:梅斯醫學APP)

2019-6-28 8:41:08 回復

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