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王曉稼教授:探路前方,且看mTORi和PI3Ki如何逆轉內分泌耐藥

2019-6-28 作者:佚名   來源: ioncology 我要評論0
Tags: mTORi  PI3K  內分泌耐藥  

2019ASCO大會上,MONALEESA-7研究歷史性地展示了Ribociclib一線治療晚期HR陽性乳腺癌的OS獲益,CDK4/6抑制劑延緩內分泌耐藥進程再獲里程碑式的陽性結果。欣喜之余,專家們的目光也開始延伸到內分泌耐藥乃至CDK4/6抑制劑進展后的治療選擇。SOLAR-1和BYLieve研究中PI3K抑制劑Alpelisib的積極探索,向世人展示了另一條通向逆轉內分泌耐藥的康莊大路。

目前主要推薦或正在探索的靶向藥物

內分泌治療對HR陽性的晚期乳腺癌是一個很重要的手段,以前有選擇性雌激素受體調制劑(SERM制劑)和AI類藥物,近年來,盡管有了氟維司群的一線選擇,臨床上,在那些經過AI作為輔助內分泌治療進展的患者中,我們已經發現不少患者出現了內分泌耐藥。在氟維司群還沒有上市的時候,臨床會選擇換一個AI藥物作為解救治療,這樣的選擇對于真正內分泌耐藥的患者,實際療效非常差。從早期報告的BOLERO-2研究結果可以看到,依西美坦單藥組的PFS只有3.2個月,而依西美坦聯合依維莫司組的PFS明顯延長(3.2個月vs.7.8個月),這說明,聯合靶向治療的手段可以讓這類內分泌耐藥的患者PFS顯著延長,開啟了逆轉內分泌耐藥的時代。

雖然,后續的探索也很多,但真正能夠逆轉內分泌耐藥的新藥并不多見。近年來出現的聯合CDK4/6抑制劑一、二線治療均顯著延長了內分泌治療的PFS,前者(一線治療)延緩了內分泌治療耐藥,后者(二線治療)是逆轉了內分泌治療的耐藥。我們還需要尋找更多新的治療手段,比如今年ASCO大會報道的HDAC抑制劑或PI3K抑制劑等相關研究,都為我們逆轉內分泌耐藥提供了參考策略,推動我們真正走進逆轉內分泌耐藥的時代。

SAFIRTOR研究的意義

通過對內分泌耐藥的病人進行基因檢測,可以發現這類患者中有很多基因的突變,這可能是我們證明內分泌耐藥的依據。但是針對這類突變我們如何來選擇逆轉的策略,現在確實還找不到較多好的手段,比如通過以往的PALOMA-3研究可以看到,針對ESR1突變的病人,AI的治療效果較差,氟維斯群相對更好。其他一些針對性的治療還在探索中。

今年ASCO公布的SAFIRTOR研究讓我們看到一個新的生物標志物——p4EBP1基因。在這項研究中我們看到p4EBP1高表達的患者,接受依維莫司聯合依西美坦的治療可以獲得更長的PFS(p4EBP1高表達vs.低表達:9.3vs.5.8個;p=0.02;圖1)。針對mTOR抑制劑,積極尋找有效的生物標志物,對后續探索逆轉內分泌耐藥的機制是一個很好的開端。

PI3K抑制劑將對HR陽性晚期乳腺癌治療的臨床實踐產生的影響

我們一直在關注PI3K/Akt/mTOR信號通路,比如較早前靶向于該信號通路下游的mTOR抑制劑依維莫司等,很多前期的研究都在探索這條通路上的突變,可能是一個很重要的內分泌耐藥機制之一,但針對這些突變點的抑制劑,在多個臨床研究產生了很多的困惑,療效不好,而毒副反應很大。而且,PI3K有α/β/γ/δ等很多種亞型,不同靶點藥物的反應也是不一樣的。

今年ASCO大會前夕NEJM報道了SOLAR-1研究的結果,對于PIK3CA突變患者,PI3Kα選擇性抑制劑Alpelisib實驗組和安慰劑對照組中位隨訪20個月時的PFS分別為11.0個月和5.7個月(圖2)。SOLAR-1研究告訴我們這類靶向藥物還是能夠改變臨床實踐的。基于這個研究的結果,最近Alpelisib成為了第一款被FDA批準用于HR陽性晚期乳腺癌的內分耐藥人群的PI3K抑制劑,也給了我們很多信心,繼續研究這條通路可能會改善晚期患者內分泌治療的療效。

此次ASCO大會公布的BYLieve研究則主要是針對CDK4/6抑制劑治療后進展的患者進行探索。BYLieve研究則是一項多中心、開放標簽、兩隊列的非比較性研究。主要入組對象為攜帶PIK3CA突變的HR /HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌,對CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療時或治療完成后發生疾病進展的患者。此次報告了隨訪≥6個月的結果,提示Alpelisib聯合內分泌治療顯示了良好的治療反應(圖3)和安全性。我們知道CDK4/6抑制劑聯合內分泌一線治療可以顯著延長患者生存期,在此基礎上發生進展后繼續應用后線的PI3K抑制劑能夠得到明確的生存獲益,成為了逆轉內分泌耐藥的重要策略。

PI3K信號通路的基因檢測對HR陽性晚期乳腺癌患者的治療和臨床決策及其他類型乳腺癌治療的意義

大約40%的HR陽性患者存在PIK3CA突變,從而導致內分泌治療耐藥性和疾病進展;SOLAR-1研究已經看到AI耐藥后Alpelisib FUL一線治療的獲益優勢。基于SOLAR-1研究,FDA于近日批準Alpelisib FUL用于PIK3CA突變、在內分泌治療期間或之后出現疾病進展的絕經后晚期或轉移性HR /HER2-乳腺癌患者。這提示我們要對這此類人群盡可能進行分子分型和基因突變的詳細分析,對于PIK3CA突變的患者是可以通過靶向治療獲益的。

通過基因檢測以明確耐藥類型或原因,從而指導臨床藥物的研發以及臨床治療。最近我們看到在CDK4/6抑制劑治療以后,很多的基因是上調的,上調比例大概10%左右,而且分布很廣。說明在CDK4/6抑制劑治療后發生進展的病人,需要進行更全面的檢測,從而發現一些有意義的突變,找到針對性的藥物進行治療。這是以后逆轉內分泌治療耐藥的一些關鍵手段。所以,在批準Alpelisib的同時,也伴隨了基因檢測診斷的試劑盒的批準,說明這都是一對一的,我們要進行更深入的基因突變檢測的研究,來指導我們臨床實踐。



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